系膜增生性肾炎的病因仍未明确。部分病例起病前有感染史，以上呼吸道感染居多，但病原不明，感染对系膜增生性肾小球肾炎确切的作用也不清楚。鉴于荧光检查有多种表现，推测系膜增生性肾小球肾炎的致病因素可能存在多种。系膜增生性肾炎患者的肾小球系膜区有球蛋白和补体C3的沉积，提示为一种介导炎症性疾病。某些抗原刺激机体产生相应的抗体，形成较大分子难溶性循环复合物，并沉积于肾小球系膜区引起系膜细胞增殖。当系膜组织清除功能低下或受抑制时，单核吞噬细胞系统功能受损，复合物不能清除，而滞留于系膜区，导致系膜病变。此种发病机制在动物实验中得到验证。尽管复合物是产生系膜损害的主要原因，但其抗原与抗体的性质和其确切的损伤过程尚不清楚。另外，细胞介导在发病中也起重要作用。在对细胞因子网络与系膜细胞之间作用的研究中发现，系膜细胞在炎症过程中是炎症介质作用的靶细胞，加之又有自分泌和旁分泌功能，在炎症介质作用下释放出各种细胞因子，从而刺激和系膜细胞，促进系膜细胞增生。系膜细胞产生细胞外基质，基质又通过细胞表面的受体和整合素的信号传递影响细胞。非性因素如高血压、高灌注状态及血小板功能异常，也是导致系膜的病理改变的重要因素。

系膜增生性肾炎的发病机制尚不明确，大体可分为性发病机制及非性发病机制。性发病机制包括反应导致复合物及补体对系膜细胞的直接作用；炎症反应引发淋巴细胞及细胞因子异常分泌所致系膜细胞及细胞因子相互作用。非性因素如高血压、高灌注状态及血小板功能异常等，也可导致系膜的病理改变。一部分系膜增生性肾炎具有荧光阴性的特点，同时，在性因素消除后，部分患者肾小球系膜病变持续进展，说明非性因素对系膜增生性肾炎有影响。